احتمال دارد بیماریزائی هلیکوباکتر پیلوری به وسیله ی ژن‌هائی از جزیره بیماری زائی Cag افزایش پیدا کند. تقریبا ۷۰-۵۰ درصد از گونه‌های H. پیلوری در کشور‌های غربی جزیره بیماریزائی Cag را حمل میکنند (Cag PAI) (پیک و گرابتر،۲۰۰۶). بیماران غربی آلوده با گونه‌ها ی حامل Cag PAI پاسخ التهابی قوی تری در معده دارند و نسبت به افراد آلوده با گونه‌های فاقد این جزیره بیشتر در معرض خطر ابتلا به زخم‌های معده و سرطان معده هستند (کوستر و همکاران،۲۰۰۶). به دنبال اتصال H. پیلوری به سلول‌های اپیتلیال معده سیستم ترشحی نوع IV که توسط Cga PAI بیان می شود،عامل التهاب آور پپتیدوگلیکان را از دیواره سلولی خود به سلول‌های اپیتلیال تزریق میکند. پپتیدوگلیکان تزریق شده به وسیله ی گیرنده‌های تشخیص الگوی سیتوپلاسمی (سنسور ایمنی)Nod1 شناسائی می شوند و پس از آن بیان سیتوکین‌ها را تحریک میکند که باعث ترویج التهاب می شوند (ویالا و همکاران،۲۰۰۴). همچنین دستگاه ترشحی نوع Iv، cag PAI کد گذاری شده توسط پروتئین CagA را به داخل سلول‌های اپیتلیال معده تزریق میکند. هنگامی که در داخل سلول پروتئین CagA روی باقی مانده تیروزین به وسیله سلول‌های میزبان غشاء که با تیروزن کیناز در ارتباط هستند (TK) فسفوریله می شود،اسکلت سلولی، پایبندی به سلول‌های مجاور، سیگنالینگ داخل سلولی، قطبیت سلولی و سایر فعالیت‌های سلولی را مختل میکند (بکرت و سلبچ،۲۰۰۸). سپس CagA به صورت آلوستریک پروتئین تیروزین فسفاتاز را فعال میکند (هاتاکیاما،۲۰۰۴). نشان داده شده است که گونه‌های بیماری زای هلیکوباکتر پیلوری میتوانند گیرنده فاکتور رشد اپیدرمال (EGFR) که یک پروتئین غشائی با تیروزین کیناز است را فعال کنند. فعال سازی EGFR به وسیله هلیکوباکتر پیلوری با تغئیر سیگنال منتقل شده و بیان ژن در سلول‌های اپیتلیال میزبان در ارتباط است که ممکن است در بیماری زائی نقش داشته باشد. همچنین نشان داده شده است که منطقه C-ترمینال پروتئین CagA (اسید آمینه ۱۰۰۲-۸۷۳) میتواند رونویسی ژن را در سلول میزبان بطور مستقل از فسفوریلاسیون پروتئین تیروزین تنطیم کند (بالدوین و همکاران،۲۰۰۷) (بروتت و همکاران،۲۰۰۱).

 

۲-۳-۹ سرطان

دو مکانیسم مرتبط با هلیکوباکتر پیلوری که میتوانند باعث گسترش سرطان شوند تحت بررسی می باشند. یکی از مکانیسم‌ها شامل افزایش تولید رادیکال‌های آزاد در نزدیکیH. پیلوری و افزایش نرخ جهش در سلول‌های میزبان است. مکانیسم پیشنهادی دیگر مسیر پریژنتیک نامیده می شود (تسوجی و همکاران؛۲۰۰۳) و شامل افزایش تغییر فنوتیپ سلول میزبان با بهره گرفتن از تغییر پروتئین‌های سلول مانند پروتئین‌های چسبنده است. هلیکوباکترپیلوری به عنوان عامل التهاب و سطوح بالای TNF-α و اینترلوکین ۶ شناخته شده است. با توجه به مکانیسم پریپپتیک پیشنهاد شده، التهاب مرتبط با علائم مولکولی مانند TNF-α می تواند چسبندگی سلول‌های اپیتلیال معده را تغییر داده و بدون نیاز به جهش‌های اضافی منجر به پراکندگی و مهاجرت سلول‌های اپیتلیال جهش یافته به ژن‌های سرکوب کننده ی تومور از جمله ژن‌هائی که کد کننده پروتئین‌های چسبنده سلول هستند می شود (سوگانوما و همکاران،۲۰۰۸).

 

۲-۳-۱۰ آسیب شناسی

کلونیزاسیون هلیکوباکتر پیلوری به خودی خود یک بیماری نیست اما یک عارضه همراه با اختلالات دستگاه گوارش فوقانی است (کوستر و همکاران،۲۰۰۶). اگر زخم معده وجود داشته باشد تست H. پیلوری توصیه می شود. اگر در بستگان درجه اول سرطان معده و در برخی موارد سوءهاضمه وجود داشته باشد، درجات پائین لنفومای MALT در اوایل سرطان معده به وسیله اندوسکپی مشخص می شود (استنترون و همکاران،۲۰۰۸). راه‌های مختلفی برای آزمایش وجود دارد که عبارتند از تست غیر تهاجمی هلیکوباکتر پیلوری با بهره گرفتن از آزمون آنتی بادی خون،آزمون آنتی ژن مدفوع و یا تست تنفسی کربن اوره (که در آن بیمار اوره نشانه دار شده C13 و یا C14 را می نوشد و سوخت و ساز باکتری تولید دی اکسید کربن نشانه دار میکند که میتواند در تنفس شناسائی شود ( استنترون و همکاران،۲۰۰۸).
به هر حال سریع ترین روش برای تشخیص عفونت هلیکوباکتر پیلوری بررسی نمونه‌های بیوپسی در طول آندوسکوپی همراه با تست سریع اوره آز،بررسی‌های بافت شناسی و کشت میکروبی است. همچنین تست الایزا ی ادرار با حساسیت ۹۶ درصد واختصاصیت ۷۹ درصد وجود دارد. هیچ کدام از روش‌های آزمون کاملا ایمن نیستند حتی روش بررسی نمونه‌های بیوپسی هم کاملا وابسته به محل نمونه برداری است به عنوان مثال حساسیت تست‌های بررسی آنتی بادی خون در محدوده ۸۴-۷۶ درصد است. بعلاوه برخی از دارو‌ها میتوانند بر فعالیت اوره آز هلیکوباکتر پیلوری تاثیر بگذارند و در تست‌های مبتنی بر اوره خطا ایجاد کنند (لوگان و والکر،۲۰۰۱).

 

۲-۳-۱۱ پیشگیری

H. پیلوری علت اصلی برخی از بیماری‌های دستگاه گوارش فوقانی است. افزایش مقاوت به آنتی بیوتیک‌ها نیاز به جستجو برای استراتژی‌های درمانی جدید را افزایش می دهد که ممکن است شامل پیشگیری با بهره گرفتن از واکسن باشد (سلگارد و مالفرتینر،۲۰۰۸). کارهای زیادی روی توسعه واکسن‌های زنده با هدف ارائه یک استراتژی جایگزین برای کنترل عفونت هلیکوباکتر پیلوری و بیماری‌های مرتبط با آن از جمله سرطان معده انجام شده است (بلنچارد و ندورد،۲۰۱۰). محققان در حال مطالعه ادجوانت‌ها، آنتی ژن‌ها و راه‌های ایمن سازی مختلف در راستای تعیین مناسب ترین سیستم حفاظت ایمنی هستند، به هر حال بسیاری از این تحقیق‌ها تنها اخیرا از آزمایش بر روی حیوانات به سمت آزمایش‌های انسانی معطوف شده اند (کبیر،۲۰۰۷). یک بررسی اقتصادی در هلند نشان داد که استفاده از واکسن بالقوه H. پیلوری در نوزادان و معرفی آن می تواند برای پیشگیری از زخم معده و سرطان معده مقرون به صرفه باشد (سالاما و همکاران،۲۰۱۳). یک رویداد مشابه هم در ایالات متحده آمریکا مورد مطالعه قرار گرفته است (راپنو و همکاران،۲۰۰۹). برخی از مطالعات نشان می دهد که حضور باکتری در معده ممکن است مفید باشد،کاهش شیوع آسم،التهاب بینی،التهابات پوستی،بیماری التهابی روده،بیماری رفلکس مری و سرطان مری (سالاما و همکاران،۲۰۱۳) (بلاسر،۲۰۱۱) به وسیله تاثیر بر پاسخ‌های ایمنی سیستمیک می توانند از جمله این فواید باشند (ویلیارد،۲۰۱۱).
عکس مرتبط با اقتصاد

 

۲-۳-۱۲ درمان

درسال ۱۹۸۷ یک متخصص گوارش از سیدنی بنام توماس برودی اولین درمان سه گانه را برای زخم دئودنوم اختراع کرد (برودی و همکاران،۱۹۸۹). در سال ۱۹۹۴ موسسه ملی بهداشت آمریکا نظریه ای را منتشر کرد مبنی بر اینکه مسبب اکثر زخم‌های گوارشی که بطور مرتب عود میکنند هلیکوباکترپیلوری است و رژیم درمانی شامل آنتی بیوتیک‌ها را توصیه میکرد (Retrieved 21 December 2004). هنگامی که هلیکوباکتر پیلوری در یک فرد مبتلا به زخم معده تشخیص داده می شود،روش معمول ریشه کن کردن آن است تا زخم درمان شود. مرحله اول درمان استاندارد یک هفته “درمان” سه گانه متشکل از مهارکننده‌های پمپ پروتون مانند امپرازول و کلاریترومایسین آنتی بیوتیک‌ها و آموکسی سیلین است (مالفرتینر و همکاران،۲۰۱۲). تنوع در درمان سه گانه در طول سال‌ها توسعه یافته از جمله از مهارکننده‌های پمپ مختلفی با پنتوپرازول یا رابترازول استفاده کرده اند و یا بجای آموکسی سیلین از مترونیدازول برای افرادی که به پنی سیلین حساسیت دارند استفاده شده است (مالفرتینر و همکاران،۲۰۰۷). چنین درمانی انقلابی در درمان زخم معده بود و درمان بیماری را ممکن کرد، پیش از این، تنها گزینه کنترل علائم با بهره گرفتن از آنتی اسیدها، H2-آنتاگونیست‌ها یا مهارکننده‌های پمپ پروتون به تنهایی بود (راس و تاتگات،۱۹۹۰) (گراهام و همکاران،۱۹۹۱).
مشخص شده است که در تعداد زیادی از افراد آلوده، باکتری‌های مقاوم به آنتی بیوتیک لانه گزینی کرده اند و تعداد این افراد رو به افزایش بوده است. این نتایج منجر به شکست درمان اولیه و نیاز به دور جدیدی از درمان‌های آنتی بیوتیکی و یا استراتژی‌های جایگزین از جمله یک درمان چهار داروئی که یک بیسموت کلوئیدی مانند بیسموت سابسالیسیلات را اضافه میکند شد (استنترون و همکاران،۲۰۰۸) (فیسباک و ایوانز،۲۰۰۷) (گراهام و شیوتانیز،۲۰۰۸). برای درمان گونه‌های هلیکوباکتر پیلوری مقاوم به کلاریترومایسین استفاده از لووفلوکساسین (levofloxacin) به عنوان بخشی از درمان پیشنهاد شده است (پرنا و همکاران،۲۰۰۷) (سو و چن،۲۰۰۸). مقاله ای در مجله آمریکائی تغدیه بالینی نشان داد که خوردن باکتری‌های اسید لاکتیک میتواند سرکوب کننده عفونت هلیکوباکترپیلوری هم در حیوانات و هم در انسان باشد و اشاره کرد که مکمل لاکتوباسیلوس و بیفیدوباکتریوم موجود در ماست میتواند عفونت ناشی از H. پیلوری را بهبود بخشیده و به ریشه کن کردن آن کمک کند (وانگ و همکاران،۲۰۰۴).

 

۲-۳-۱۳ پیش بینی بیماری

هلیکوباکتر پیلوری در معده مستقر شده و باعث گاستریت یا التهاب مزمن معده می شود. این باکتری در معده بسیاری از افراد برای چندین دهه حضور دارد اما اکثر افراد آلوده به H. پیلوری با وجود داشتن ورم مزمن معده هلیکوباکتر پیلوری در معده مستقر شده و باعث گاستریت یا التهاب مزمن معده می شود. این باکتری در معده بسیاری از افراد برای چندین دهه حضور دارد اما اکثر افراد آلوده به H. پیلوری با وجود داشتن ورم مزمن معده هرگز علائم بالینی را تجربه نمی کنند. در نهایت زخم معده و اثنی عشر در حدود ۲۰-۱۰ درصد افرادی که هلیکوباکتر پیلوری در دستگاه گوارش آنها کلونیزه شده توسعه می یابد (کوستر و همکاران،۲۰۰۸). همچنین عفونت هلیکوباکتر پیلوری با ۲-۱ درصد خطر ابتلا به سرطان معده و کمتر از ۱درصد خطر ابتلا به لنفومMALT معده همراه است (کوستر و همکاران،۲۰۰۶). اعتقاد بر این است که در صورت عدم درمان، عفونت ناشی از هلیکوباکتر پیلوری که درتورفتگی دیواره معده ایجاد شده به طور گسترده ای برای باقی عمر باقی می ماند (یامائوکا،۲۰۱۰). با این حال به احتمال زیاد در افراد مسن که مخاط معده تحلیل رفته و برای کلونیزاسیون باکتری نامساعد شده عفونت از بین می رود. نسبت عفونت‌های حادی که باقی می مانند شناخته شده نیست اما مطالعات متعددی که در تاریخ جمعیت‌ها انجام شده نوعی حذف خود به خودی را گزارش کرده اند (گادمن و همکاران،۲۰۰۵) (گادمن و کوکبورن،۲۰۰۱).
شواهد و دلایل متعددی نشان می دهد که هلیکوباکتر پیلوری نقش مهمی در حفاظت از برخی بیماری‌ها دارد. بروز بیماری‌هائی مانند برگشت اسید،مری سنجاقی شکل و سرطان مری همزمان با کاهش حضور H. پیلوری بطور چشمگیری افزایش می یابد (بلاسر،۲۰۰۵). در سال ۱۹۹۶ مارتین بلاسر این فرضیه را گسترش داد که هلیکوباکتر پیلوری روی تنظیم اسیدیته معده تاثیر مثبت دارد (بلاسر و آترتون،۲۰۰۴) (بلاسر،۲۰۰۵). چندین آزمایش تصادفی کنترل شده نتوانستند بدتر شدن علائم برگشت اسید را به دنبال ریشه کن شدن H. pylori نشان دهند و این فرضیه بطور جهانی پذیرفته نشده است (گراهام و همکاران،۲۰۰۷) (دلانی و امسیکول،۲۰۰۵). با این وجود بلاسر تاکید میکند که هلیکوباکتر پیلوری یک عضو از فلور طبیعی معده است (بلاسر،۲۰۰۶). او ادعا میکند که از بین رفتن هلیکوباکتر پیلوری بروز بیماری‌های مختلف از جمله دیابت نوع ۲، چاقی و آسم را افزایش میدهد و باعث تغییر در فیزیولوژی معده می شود (بلاسر،۲۰۰۶) (بلاسر و چن،۲۰۰۸). گروه او به تازگی نشان داده اند که کلونیزه شدن هلیکوباکتر پیلوری با کاهش شیوع آسم در دوران کودکی در ارتباط است (چن و بلاسر،۲۰۰۸).

 

۲-۳-۱۴ بقاء هلیکوباکتر پیلوری

بقاء H. پیلوری به انقال و ترمیم DNA نوترکیب بستگی دارد. بیماری زائی هلیکوباکتر پیلوری به قدرت زنده ماندن این باکتری در محیط خشن معده که دارای اسیدیته،حرکات دودی و حمله فاگوسیت‌ها به همراه انتشار گونه‌های فعال اکسیژن است بستگی دارد (اولزاک و همکاران،۲۰۰۲). بطور خاص هلیکوباکترپیلوری موجب پاسخ استرس اکسیداتیودر طول کلونیزاسیون میزبان می شود. این پاسخ استرس اکسیداتیو باعث مرگ اوری و جهش زائی بالقوه در ترکیب DNA در ژنوم هلیکوباکترپیلوری می شود (اورورکه و همکاران،۲۰۰۳). آسیب پذیری به استرس اکسیداتیو و آسیب اکسیداتیو DNA در بسیاری از باکتری‌های بیماری زا از جمله نایسریا گونوره، هموفیلوس آنفلوانزا، استرپتوکوک پنومونیه، استرپتوکوکوس موتانس و هلیکوباکتر پیلوری رخ می دهد. . به نظر می رسد برای هر یک از این پاتوژن‌ها،باقی مانده DNA آسیب دیده در اثر استرس اسیداتیو به وسیله ترمیم نوترکیبی از طریق انتقال پشتیبانی می شود. بنابراین به نظر می رسد انتقال و ترمیم نوترکیبی به موفقیت عفونت کمک میکند.
بنظر می رسد که انتقال (انتقال DNA از یک سلول باکتریائی به دیگری از طریق واسطه) نوعی سازگاری برای ترمیم DNA است. هلیکوباکترپیلوری بطور طبیعی و در طول رشد لگاریتمی برای انتقال مناسب است و این در حالی است که بسیاری از ارگانیسم‌هاتنها تحت شرایط خاص زیست محیطی مانند گرسنگی برای انتقال مناسب اند (دورر و فرو،۲۰۱۰). تمام ارگانیسم‌ها برای پاسخ به شرایط استرس زا از جمله مواردی که باعث آسیب DNA میشوند برنامه‌های ژنتیکی را کد میکنند. در هلیکوباکتر پیلوری نوترکیبی همولوگ برای تعمیر رشته‌های دوگانه شکسته شده (DSBs) مورد نیاز است. کمپلکس هلیکاز-هسته AddAB، DSBs را بریده و RecA را روی DNA تک رشته ای بارگذاری میکند که پس از آن تعویض رشته منجر به نوترکیبی همولوگ و ترمیم میشود. نیاز به RecA بعلاوه AddAB برای کارآمد بودن کلونیزاسیون در معده نشان می دهد که در معده هلیکوباکتر پیلوری یا در معرض تخریب DNA دورشته ای است که باید تعمیر شود و یا نیاز به برخی از رویدادهای نوترکیبی واسطه دیگر دارد (دورر و همکاران،۲۰۱۰). یافتن ارتباطی بین پاسخ تخریب DNA و جذب DNA در هلیکوباکترپیلوری نشان داد که قدرت طبیعی این باکتری منجر به تداوم H. پیلوری در میزبان انسانی خود می شود و حفظ این توانائی را در اکثر سویه‌های بالینی توضیح می دهد. پروتئین RuvC برای روند تعمیر نوترکیبی ضروری است تا جائی که واسطه‌هائی را که در این فرایند اتصالات‌هالیدی (Holliday junctions) نامیده می شوند را ازبین می برد. جهش‌های هلیکوباکترپیلوری که در ruvC نقص ایجاد میکنند حساسیت به عوامل مخرب DNA و استرس اکسیداتیو را افزایش داده و کاهش بقا در ماکروفاژها را نشان میدهند و قادر به ایجاد عفونت در یک مدل موش می باشند (لاگلین و همکاران،۲۰۰۳). بطور مشابه پروتئین RecN نقش مهمی را در تعمیر DSB در هلیکوباکترپیلوری بر عهده دارد (وانگ و مایر،۲۰۰۸). جهش recN هلیکوباکترپیلوری نشان دهنده توانائی پائین کلونیزاسیون در معده موش بوده و اهمیت تعمیر DNA نوترکیب در بقاء هلیکوباکتر پیلوری در سلول میزبان را برجسته میکند (وانگ و مایر،۲۰۰۸).

 

۲-۳-۱۵ همه گیر شناسی باکتری (Epidemiology)

حداقل نیمی از جمعیت جهان با باکتری آلوده شده اند و آن را تبدیل به گسترده ترین عفونت در جهان ساخته اند (پوندر و همکاران،۱۹۹۵). نرخ واقعی عفونت از کشوری به کشور دیگر متفاوت است. نرخ عفونت در غرب (غرب اروپا،شمال آمریکا و استرالیا) در حدود ۲۵ درصد تخمین زده شده و در جهان درحال توسعه نرخ عفونت بسیار بالاتر است (پوندر و همکاران،۱۹۹۵). در افرادی که در سنین پائین مبتلا به این باکتری می شوند احتمال ابتلا به التهاب بشتر وجود دارد که ممکن است همراه با گاستریت آتروفیک باشد که خطر ابتلا به زخم معده،سرطان معده و یا هر دو را به دنبال دارد (یامائوکا،۲۰۱۰). عفونت معمولا در اوایل دوران کودکی در همه کشورها رخ میدهد (کوستر و همکاران،۲۰۰۶). با این حال، میزان عفونت در کودکان در کشورهای در حال توسعه بیشتر از کشورهای صنعتی گزارش شده که احتمالا به دلیل شرایط بد بهداشتی است که با بهره گرفتن ازمیزان کمتر آنتی بیوتیک برای بیماری‌های نا مرتبط ترکیب شده است. در کشور‌های توسعه یافته پیدا کردن کودکان مبتلا به عفونت کار دشواری است اما درصد افراد مسن مبتلا افزایش یافته است و در حدود ۵۰ درصد افرادی که بیش از ۶۰ سال سن دارند مبتلا به عفونت میباشند در حالی که حدود ۱۰ درصد افرادی که بین ۳۰-۱۸ سال سن دارند مبتلا به عفونت می باشند (پوندر و همکاران،۱۹۹۵). شیوع بیشتردر بین مسن ترها نتیجه نرخ عفونت بالاتر در زمان کودکیشان است (کوستر و همکاران،۲۰۰۶). بنظر می رسد در آمریکا نرخ شیوع عفونت در بین آمریکائی‌های آفریقائی و جمعیت‌های اسپانیولی بالاتر است که به احتمال زیاد علت آن فاکتور‌های اجتماعی و اقتصادی است (اسموک و همکاران،۱۹۹۴) (اورهارت و همکاران،۲۰۰۰). نرخ پائین عفونت در غرب بطور گسترده به استاندارد‌های بهداشتی بالا و استفاده گسترده از آنتی بیوتیک‌ها نسبت داده می شود. برخلاف نرخ بالای عفونت در برخی مناطق جهان،فراوانی کلی عفونت هلیکوباکترپیلوری کاهش پیدا کده است (مالاتی،۲۰۰۷). به هر حال مقاوت آنتی بیوتیکی در هلیکوباکتر پیلوری ایجاد شده است و تقریبا تعداد زیادی از گونه‌های مقاوم به مترونیدازول و کلاریترومایسین در بیشتر قسمت‌های جهان وجود دارند (مگرود،۲۰۰۴).
تصویر درباره جامعه شناسی و علوم اجتماعی
محققان مهمترین علت برای عدم کارائی درمان هلیکوباکتر پیلوری را مقاومت به یکی از آنتی بیوتیک‌ها دانستند و بیان کردند که درمان عفونت این باکتری با بهره گرفتن از آنتی بادی‌های اختصاصی میتواند دارای مزایای زیادی به دلیل شناسائی اختصاصی هلیکوباکتر پیلوری و جلوگیری از چسبیدن آن به سطوح اپی تلیال سیستم گوارش انسان باشد (سوزوکی و همکاران،۲۰۰۰). هلیکوباکتر پیلوری مسری است هرچند راه دقیق انتقال هنوز شناخته نشده است (مگرود،۱۹۹۵) (کیو،۱۹۹۶). به احتمال زیاد انتقال شخص به شخص از راه‌های دهان به دهان و یا مدفوعی-دهانی انجام می شود. مطابق با این راه‌های انتقال، باکتری‌ها از مدفوع، بزاق و پلاک دندانی برخی از افراد آلوده جدا شده است. یافته‌ها نشان می دهد که H. پیلوری به راحتی از طریق مخاط معده و از طریق بزاق منتقل می شود (برون،۲۰۰۰). انتقال عمدتا در خانواده در کشورهای توسعه یافته رخ می دهد و در کشور‌های توسعه یافته هنوز هم میتواند از طریق جامعه اتفاق بیفتد (دلپورت و همکاران،۲۰۰۷). هلیکوباکتر پیلوری نیز ممکن است به صورت خوراکی از طریق مدفوع و یا با بهره گرفتن از آب و زباله‌های آلوده منتقل شود بنابراین یک محیط بهداشتی میتواند به کاهش خطر ابتلا به عفونت H. پیلوری کمک کند. (برون،۲۰۰۰).

 

۲-۴ آنتی ژن‌ها

پادگِن یا پادزا یا آنتی‌ژن (Antigen) به ترکیباتی گفته می‌شود که پس از ورود به بدن موجب برانگیختن واکنشهای ایمنی می‌گردند که در جریان آن موادی به نام پادتن (آنتی‌بادی) تولید می‌شود. نام انگلیسی این واژه برگرفته از ترکیب Antibody Generating می‌باشد که اشاره به نقش آن در تحریک تولید پادتن یا همان آنتی‌بادی دارد. به لحاظ علمی به هر مولکولی که بتواند مورد شناسایی یک پادتن (آنتی‌بادی) قرار گیرد یا با گیرنده سلولهای T ترکیب شود پادگن (آنتی‌ژن) گفته می‌شود (دلوس و همکاران،۲۰۰۶)

 

۲-۴-۱ ساختمان آنتی ژن

اغلب آنتی‌ژنها مولکولهای درشتی هستند. از لحاظ ترکیب شیمیایی آنتی‌ژن ممکن است پروتئین، پلی ساکارید، چربیها و حتی اسید نوکلئیک باشد. یکی دیگر از صفات اختصاصی آنتی‌ژنها بیگانه بودن آنها نسبت به ترکیبات بدن صاحب آنتی‌ژن (میزبان) است. در غیر این صورت یک فرد می‌توانست از نظر ایمنی نسبت به مواد بدن خود واکنش نشان داده و در نتیجه آسیب‌های بافتی پدید آید. البته گاه در شرایطی این پیش آمد رخ می‌دهد و بیماریهایی به نام بیماریهای خود ایمنی ایجاد می‌شود (یعنی سیستم ایمنی بدن ما بافتهای خود بدن را بیگانه فرض میکند مانند لوپوس). گرچه موادی که وزن مولکولی کوچک دارند خود غالباً آنتی‌ژنیک نیستند ولی می‌توانند به عنوان هاپتن عمل کنند.
منشأ آنتی ژنها می‌تواند خارجی (مانند گرده گل)، یا سلولهای ناشناس درون بدن (مانند سلولهای سرطانی) و یا حتی خود سلول‌های طبیعی بدن (بیماریهای خود ایمن) باشد (دلوس و همکاران،۲۰۰۶).

 

۲-۵ اپی توپ‌ها

اپی توپ فضایی که به عنوان عامل تعیین آنتی ژن شناخته شده است قسمتی از یک آنتی ژن است که توسط سیستم دفاعی بدن مخصوصا توسط آنتی بادی‌ها،سلول‌های B یا سلول‌های T شناسائی می‌شود. بخشی از آنتی بادی که اپی توپ را شناسائی می کند پاراتوپ نامیده میشود. اگرچه اپی توپ‌ها معمولا پروتئین‌های غیرخودی هستند اما توالی‌های بدست آمده از میزبان هم که میتوانند شناسائی شوند اپی توپ هستند. اپی توپ‌های آنتی ژن‌های پروتئین‌ها بر اساس ساختار و تعامل خود با پاراتوپ به دو دسته، اپی توپ کنفورماسیونی و اپی توپ‌های خطی تقسیم می شوند (هانگ و هوندا،۲۰۰۶). اپی توپ فضائی از بخش‌های ناپیوسته توالی اسید آمینه آنتی ژن تشکیل شده است. این اپی توپ‌های در تعامل با پاراتوپ بر پایه شکل و ویژگی‌های سطحی ۳D و یا ساختار سوم آنتی ژن بنا شده اند. نسبت اپی توپ‌هائی که فضائی هستند ناشناخته است. در مقابل اپی توپ‌های خطی بر پایه ساختار اولیه خود با پاراتوپ‌ها در تعامل هستند. یک اپی توپ خطی به وسیله یک توالی پیوسته آمینو اسیدی از آنتی ژن شکل میگیرد.

 

۲-۵-۱ انواع اپی توپ‌ها

لمفوسیت B : اپی توپ‌هایی که توسط لمفوسیت B شناسایی می‌گردند وآنتی بادی علیه آنهاتولید می‌شود، می‌تواند شاخص‌های خطی (Linear)در ساختار اول و یا شاخص‌های شکلی ( (Conformational)در ساختار دوم، سوم و چهارم مولکول باشند. معمولاً اپی توپ‌ها کوچک هستند و ۸-۴ رزیدوآمینواسیدی ویا قندی را شامل می‌شوند و ناحیه اتصالی آنتی بادی اپی توپ ۸-۴ رزیدویی را در خود جای می‌دهد. اگرچه از نظرتئوری هر ۸-۴ رزیدو یک اپی توپ مجزا را می‌توانند ایجاد کند ولی عملاً تعداد اپی توپ‌ها در یک آنتی ژن بسیار کمتر ازآن است که به لحاظ تئوری انتظار می‌رود و معمولاً به بخشهایی محدود می‌شود که در دسترس آنتی بادی قرار می‌گیرند (هانگ وهوندا،۲۰۰۶).
لمفوسیت T : اپی توپ‌هایی که توسط لمفوسیت Tشناسایی می‌شوند، توالی اولیه آمینواسیدی در ساختار یک پروتئین هستند. لمفوسیت Tقادر به شناسایی پلی ساکاریدی یا نوکلئیک اسید نیست، حال می‌توان دریافت که چرا پلی ساکاریدها آنتی ژنهای غیر وابسته به تیموس و پروتئین‌ها آنتی ژنهای وابسته به تیموس هستند. برای شناسایی اپی توپ‌ها نیازی نیست که شاخص در نواحی بیرونی آنتی ژن قرار گرفته باشد زیرا لمفوسیت Tاپی توپ‌ها را پس از تجزیه در سلولهای عرضه کننده آنتی ژن و تبدیل به قطعات پپتیدی کوچک شناسایی می‌کند. پپتید آزاد توسط لمفوسیت Tشناسایی نمی‌شود بلکه ترکیب پپتید و ملکول[۵]MHC توسط لمفوسیت Tشناسایی می‌شود. بعضی از لمفوسیتهای، T لیپیدها را که همراه با مولکولهای شبه (MHC-Like) MHCبه نام ۱ CDهستند، شناسایی می‌کنند.
معمولاً اپی توپ‌ها کوچک بوده ومحدود به ۵۱-۸ آمینواسید هستند. اگرچه از نظر تئوری هر ۵۱-۸ آمینواسید می‌توانند یک اپی توپ مجزا باشند ولی در عمل بسیار کمتر هستند ومحدود به بخشهایی می‌شوند که می‌توانند به مولکول MHCمتصل شوند. و همین عامل سبب می‌شود پاسخ افراد مختلف به محتوی اپی توپیک یک آنتی ژن متفاوت باشد زیرا افراد ازنظر MHCهتروژن هستند (هانگ و هوندا،۲۰۰۶).

 

۲-۵-۲ عملکرد

 

۲-۵-۲-۱ اپی توپ‌های سلول T

اپی توپ‌های سلولT[6] در سطح سلول حاوی آنتی ژن وجود دارند و با مولکول‌های MHC باند می شوند. اپی توپ‌های سلول T که توسط مولکول‌های MHC کلاس I ارائه می شوند معمولا پپتید‌هائی با طول ۸ و۱۱ آمینو اسید هستند در حالی که مولکول‌های MHC کلاس II پپتید‌های طولانی تری به طول ۱۷-۱۳ آمینو اسید دارند (آلبرت،۲۰۰۲). همچنین مولکول‌های MHC طبقه بندی نشده اپی توپ‌های غیر پپتیدی مانند گلیکولیپید‌ها را ارائه میکنند.

 

۲-۵-۳ واکنش متقاطع

اپی توپ‌ها گاهی واکنش متقابل دارند و سیستم ایمنی از این ویژگی برای تنطیم به وسیله آنتی بادی‌های آنتی-آدیوتایپیک استفاده میکند (در ابتدا به وسیله برنده جایزه نوبل نایلز کاج جرنر مطرح شد). اگر آنتی بادی با اپی توپ آنتی ژن‌ها باند شود پاراتوپ میتواند برای آنتی بادی دیگری اپی توپ باشد که به آن متصل خواهد شد. اگر این انتی بادی ثانویه از کلاس IgM باشد با اتصال خود به بالا میتواند پاسخ ایمنی را تنظیم کند و اگر آنتی بادی دوم از طبقه IgG باشد اتصال آن به پائین پاسخ ایمنی را تنطیم میکند.

 

۲-۵-۴ نقشه برداری اپی توپ فضائی

اپی توپ‌ها را میتوان با بهره گرفتن از میکرو اری‌های پروتئین و با تکنیک‌های ELISPOT و ELISA نقشه برداری کرد. اپی توپ‌های MHC کلاس I و IIرا میتوان با بهره گرفتن از محاسبات خاص بزور قابل اعتمادی پیش بینی کرد (کورن و دگورت،۲۰۰۷). تقریبا بیشتر الگوریتم‌های پیش بینی اپی توپ‌های سلول T در دقت یکسان هستند (دگورت و همکاران،۲۰۰۹).