علاوه براین، واسطه های اسید تری دروکسی کوساهگزانوئیک مشتق از DHA، (دفع کننده های سری Dنیز نامیده می شوند) توسط گروه های مشابهی از واکنش ها و مسیرهای درگیر در آنزیم های لیپوکسی ژناز و دیگر آنزیم ها تولید می شود(شکل ۲-۴) که خاصیت ضد التهابی بسیار قوی دارد (۱۱۳،۱۱۲). متابولیسم DHA ابتدا با لیپوکسی ژناز و سپس گروه هایی از واکنش های دیگر نوروپروتکتین ۱D را تشکیل می دهند(پروتکتین ۱D نیز نامیده می شود) که مولکول ضد التهابی قوی در نوتروفیل ها، ماکروفاژها، سلول های T و میکروگلیاست (۱۱۳،۱۱۲). تشخیص این واسطه های EPA و DHA جدید، ناحیه ی جدیدی از اسیدهای چرب و التهاب و شرایط مختلف را نشان می دهد (۱۱۴،۱۱۳،۱۱۲). به نظر می رسد که این واسطه ها، بسیاری از فعالیت های ضد التهابی اسیدهای چرب ۳n-که توضیح داده شد را شرح دهد (۱۱۴).
۲-۲-۲۲- مصرف اسید های چرب در رژیم غذایی انسان ها
سلامت افراد جامعه برآیندی از تعاملات بین داشته های ژنتیکی هر فرد و تاثیرات عوامل محیطی بر او می باشد. رژیم غذایی و فعالیت بدنی دو تا از مهترین فاکتروهای محیطی می باشند. شماری از پژوهشات باستان شناسی، تغذیه ای و ژنتیکی نشان داده اند که رژیم انسآن ها شامل برداشت و مصرف انرژی، در طی ۱۵۰۰۰ -۱۰۰۰ سال اخیر تغییر کرده است به ویژه با تغییرات بسیار اساسی در نوع و میزان چربی ها و میزان فعالیت بدنی در ۱۵۰ سال اخیر. با وجود این تغییرات بسیار عمده در رژیم غذایی در فعالیت بدنی، ترکیب ژنتیکی انسآن ها در ۱۵۰۰۰ -۱۰۰۰۰ سال اخیر تغییر قابل ملاحظه ای نکرده است(۶۹). مشخصه جوامع غربی زندگی بی تحرک است و چاقی به یک پدیده اپیدمیک در همه سنین تبدیل شده است. یکی از عوامل در پیش روی جوامع غربی به سوی چاقی، افزایش در مصرف اسیدهای چرب اشباع، اسیدهای چرب ۶ –ω و اسید های چرب ترانس و کاهش در مصرف اسید های چرب ۳-ω می باشد(۶۵). برآورد شده است که رژیم غذایی کنونی جامعه غربی دارای کمبود اسید های چرب ۳-ω می باشد و نسبت اسیدهای چرب ۳-ω /۶-ω به جای مقادیر سنتی (قبل از ۱۵۰ سال اخیر) ۱:۱ تا ۱: ۲ به حدود نسبت ۱۰:۱ تا ۲۰:۱افزایش یافته است(۴۱،۵۵). در ۲۵ سال گذشته پژوهشات بسیاری در ارتباط با فیزیولوژی، متابولیسم و بیان ژنی اسیدهای چرب ۶-ω و۳-ω صورت پذیرفته است. امروزه مشخص شده است که ۳-ω برای رشد نرمال و حفظ سلامتی کلاماً ضروری می باشند. آن ها نقش مهمی در جلوگیری و بهبود بیماریهای قلبی – عروقی بازی می کنند. همچنین در کمک به بهبود بیماری های فشار خون، دیابت، سرطان بسیار سودمند می باشند(۱۱۵). مقادیر بالای ۶-ω باعث حالات فیزیولوژیکی انعقاد خون، افزایش گرانروی خون، انعقاد عروق و کاهش زمان خونریزی می شود، در حالی که ۳-ω دارای خصوصیات ضد التهابی، ضد انعقادی، ضد بی نظمی ضربان قلب و ضد انقعاد عروق می باشد (۶۱).
۲-۲-۲۳-چگونگی تأثیر اسید های چرب بر دستگاه ایمنی
آراشیدونیک اسید (AA )، ایکوسانوئید و ارتباط آن ها با التهاب ایکوسانویئک ها واسطه های کلیدی و تنظیم کننده های التهاب هستند (۱۱۶) و از اسیدهای چرب غیراشباع پلی ۲۰ کربنه تشکیل شده اند (PUFAs). از آن جاییکه سلول های التهابی نوعاً دارای نسبت بالایی از ۶n- PUFAs، آسید آراشیدونیک ( ۶n-20:4 AA:) هستند و نسبت های کمی از PUFAs 20 کربنه دارند، AA معمولا برای سنتز ایکوسانویئک، سوبسترا قرار می گیرد(۱۱۱). ایکوسانویئد ها که شامل پروستاگلادین ها (PGs)، ترومبوکزآن ها، لوکوترین ها(LTs) و دیگر مشتقات اکسید شده می باشند، در فرایندهای متابولیکی از AA تولید می شوند(شکل ۲).

شکل۵-۲٫ مسیر سنتز ایکوسانویئد از AA، ( COX، سیکلوکسی ژناز)، (HETE ، هیدروکسیایکوسانویئد اسید )،( HpETE، هیدرو پراکسی ایکوساتترائونید)، (LOX، لیپوکسی ژناز )،(;LT، لوکوترین )، (;PG ، پروستاگلادین )، (;TX، ترومبوگزان).
AA ها در تعدیل شدت و مدت پاسخ های ایمنی دخالت دارند (۱۱۶)، دارای منابع ویژه ی تحریکی و سلولی هستند و مکرراً آثار متضادی را در شرایط مختلف اعمال میکنند. فعالیت های التهابی ۲PGE و گروه های لوکوترین۴ در جدول ۲-۳ آورده شده است.
۲-۲-۲۴- پروستوگلاندین ۲E و لکوترین ۴L
۲-۲-۲۵- ۴LT
لکوترین ها (LT) توسط انواع ماست سل ها تولید می شوند و در واکنش های التهابی که ماست سل ها، بازوفیل ها، ائوزینوفیل هاف نوتروفیل ها و مونوسیت ها در آن دخیل هستند، شرکت می کنند (۷۵). ۴LT به عنوان واسطه های التهابی شیمیایی مشابه هیستامین عمل می کنند. برخی مطالعات پیشنهاد می کنند که می تواند در بلاک کردن فعالیت گیرنده های G- پروتئین دخالت داشته باشد ( ۱۱۷). همانطور که گفته شد، لکوترین ها از AA منشا گرفته که در فسفولیپازهای غشاء توسط فعالیت فسفولیپاز C و دی آسیل گلیسرول لیپاز ساخته می شوند. سپس AA تحت ۵- هیدروکسیژناز به s5-هیدروکسیپروکسی-۶، ۸- ترانس، ۱۴- سیس ایکوسانوتیک اسید تبدیل می شود (۱۱۸). در نهایت توسط همین مسیر ۵- هیدروکسی ژناز، این سوبستراها به ۴LT تبدیل می شود(۱۱۸).
۲-۲-۲۶-۲PGE
مهارکننده ی قوی تولید سایتوکاین التهابی TNF-α و ۱IL از مونوسیت ها و ماکروفاژها هستند (۸۴). در سال های اخیر مشخص شده است که ۲PGE لیپوکسی ژنز را مهار می کند و بنابراین تشکیل لیپوکسی را افزایش می دهد(۱۱۹) که دارای آثار ضد التهابی است (۱۲۰) این یافته ها نشان می دهد که ۲PGE هم آثار التهابی و هم ضد التهابی اعمال می کند(۱۲۰). آثار التهابی ۲PGE شامل تب و سرخ شدگی، افزایش نفوذپذیری عروق و اتساع عروق و افزایش بیان سایتوکاین های التهابی می باشد (۱۰۶) و همچنین موجب سرکوب دستگاه ایمنی می شوند (۳۲). از طرفی ورزش شدید می تواند موجب گروهی از تغییرات ایمنی چون سنتز پروستاگلادین های التهابی و سایتوکاینی شود. این احتمال وجود دارد که تغییر دما (گرما) در نقش ۲PGE با شروع آثار التهابی به دنبال نقش برطرف کننده ی التهاب در مهار لیپوکسی ژنز-۵ و تولید لیپوکسین، اثر گذارد. در نتیجه برخی از ایکوسانویئد های ناشی از AA دارای هر دو نقش التهابی و ضد التهابی هستند (۲PGE ) و برخی نیز در برطرف کردن التهاب (لیپوکسین۴A) بسیار اهمیت دارند(۶۶).
جدول۲-۳٫آثار التهابی ۲PGE و سریایL Ts

 

جهت دانلود متن کامل پایان نامه به سایت azarim.ir مراجعه نمایید.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

۲PGE ۴LTB ۴,E4,D4LTC
ایجاد تب افزایش نفوذپذیری عروق افزایش نفوذپذیری عروق
افزایش نفوذپذیری عروق افزایش جریان خون موضعی برونکوکونستریکتور
رگ گشایی عامل کموتاکسیمکی برای لوسیت ها افزایش ترشح موکوس
ایجاد درد رهایش آنزیم های لیزوزومی افزایش حساسیت بالا
افزایش درد ناشی از عوامل دیگر رهایش گونه های اکسیژن واکنشی
توسط گرانولوسیت ها
افزایش تولید ۶IL افزایش تولید TNF-α، ۱ILو ۶IL

مصرف ایبوبروفن ها(IBU) و استامینوفن(ACET) بعد از تمرین وزشی بسیار شایع است. به نظر می رسد که مصرف این دو موجب مهار سنتز PG ها در عضله ی اسکلتی و دستگاه اعصاب مرکزی می شوند. PG ها می توانند در عضله ی اسکلتی سنتز شوند و به نظر می رسد که آثار فراوانی در پروتئین ترانس فر( جابه جایی و تبدیل) داشته باشند به ویژه PGF α و ۲PGE که به ترتیب سنتز و تخریب پروتئین عضله ی اسکلتی را افزایش می دهند (۱۲۱). همچنین به نظر می رسد که PG ها تعدیل کننده ی التهاب و درد هستند ( ۱۲۲ ) و ۲PGE خود آلرژیک است (۶۶) و ویژگی های آلرژیک و محرک درد را تحریک می کند. سنتز PG ها در دو سطح تنظیم می شود: با دارونما فعالیت لیپازهای مختلف(۲C,D,A) که PG پیش ساز AA از فسفولیپیدهای غشاء رها می کند(۱۲۲).
۲-۲-۲۷-اثر امگا-۳ بر دستگاه ایمنی
اسیدهای چرب مرکب غیراشباع، و به ویژه خانواده ی ۳n-، موجب تنظیم کاهشی سایتوکاین های التهابی و بیان سطحی مولکولهای چسبیده به لوکوسیت های اندوتلیال عروق که ویژگی های التهابی دارند، می شوند(۱۱۰،۱۲۳). هرچند رابطه ی فیزیولوژیکی سطوح PUFAs با مارکرهای ضد التهابی و التهابی هنوز به اثبات نرسیده است. در مطالعه ایی نشان دادند که مصرف PUFAs به ویژه اسیدهای چرب ۳n- بیشتر با سطوح بیشتر مارکرهای ضد التهابی (چون ۱۰IL ، گیرنده ی ۶IL و TGFB) مرتبط است تا با مارکرهای التهابی (TNF-α ،۶IL ، ra1IL و CRP) (67).
بسیاری از ژن های مربوط به التهاب چون ژن های مربوط به تولید رادیکال های آزاد در میوسیت قلبی، در مواجهه با اسیدهای چرب تنظیم کاهشی داشته است. از طرفی رادیکال های آزاد هم در تخریب غشاء سلول و هم در اختلال انقباضی درگیر هستند. احتمالاً این کاهش در مرگ سلولی و افزایش ریکاوری انقباضی بر اثر مصرف امگا-۳ با کاهش رادیکال های آزاد در این بیماران مرتبط بوده است(۴۳،۷۶). همانطور که گفته شد مصرف زیاد PUFAs3n-حاوی EPA و DHA می تواند تولید سایتوکاین های التهابی را کاهش دهد. فشار اکسیداتیو به دنبال مصرف EPA و DHA کاهش می یابد. کاهش فشار اکسیداتیو نیز در فعالیت ضد آترواسکلروتیک ۳n- شرکت می کند و احتمالاً در تعدیل ایمنی و کاهش فعالیت لکوسیت ها اثر می گذارد (۱۲۴).
همچنین مصرف PUFAs3n- در مقابل ۶n-، در بیماران CD دارای ویژگی های تعدیل کننده ی ایمنی است و احتمالاً موجب مهار افزایش سایتوکاین های التهابی است (۱۲۵).
۲-۲-۲۸- مکانیزم اثر PUFAs بر عوامل التهابی
مطالعات مختلف مکانیزم های متعددی را در ارتباط با اثر PUFAs بر عوامل التهابی و ضد التهابی پیشنهاد کرده اند. از آنجا که بر اثر برهم خوردن نسبت ۳n-/6n- مقدار AA ناشی از ۶n- در غشاء فسفولیپیدی سلول های ایمنی افزایش یافته است، در نتیجه ی سوخت و ساز AA به عنوان سوبسترا قرار گرفته و حاصل آن تولید ۲PGEو ۴LTاست که دارای آثار التهابی فراوانی از جمله تولید سایتوکاین های التهابی می شود. مصرف مکمل ۳ n- با به تعادل رساندن این نسبت موجب کاهش AA روی سطح غشاء سلول های ایمنی شده و EPA و DHA جایگزین AA می شوند. بدین ترتیب EPA و DHA به عنوان سوبسترا قرار می گیرند و در نتیجه به جای تولید ۲PGE4LT حاصل از AA، بیان ۳PGE و ۵LT افزایش پیدا می کند (۱۲۶).
مکانیزمی که طی آن AA می تواند تولید سایتوکاین های التهابی را کاهش دهد بسیار مورد مطالعه قرار گرفته است. بطوریکه اسیدهای چرب می توانند به گیرنده های فعال شونده ی تکثیر پراکسی زوم ها (γPPar و (Pparα متصل شوند که این گیرنده ها می توانند نسخه برداری برخی ژن ها را تنظیم کنند و این کار را از طریق مهار نسخه برداری ژنهایی که توسط فاکتور هسته ایی-κβ تنظیم می شود، اعمال می کنند. در نتیجه از این طریق می توانند تولید سایتوکاین های التهابی را سرکوب کنند.دی کارتین و همکارانش[۸] دریافتند که اسیدهای چرب غیراشباع آثار ضد التهابی خود را به دلیل داشتن پیوندهای دوگانه ی غیراشباع اعمال می کنند که موجب غیرفعال شدن گونه های اکسیژن واکنشی شده و از فعالیت های تعاملی آن ها با فاکتور هسته ایی- κβجلوگیری می کند (۶۰).
ماهی ها و روغن های ماهی دارای اسید ایکوساپنتانویئک (۳n-20:5 EPA: ) و اسید دوکوساهگزانوئیک (۳n-20:6 DHA:) هستند (۹۲). افزایش ترکیب این اسیدهای چرب موجب الحاق آن ها به فسفولیپیدهای غشاء سلول های التهابی می شود(۱۲۷). هرچند سطوح PUFAs6n- دیگر توسط EPA و DHA کاهش می یابند. کاهش مقادیر AA موجب کاهش سوبسترای دردسترس برای سنتز ایکوسانویئد های مشتق از AA می شود. بطوریکه EPA و DHA، تولید اسید آراشیدونیک، پروستاگلادین های گروه ۲ و لوکوترین ۴ مشتق از AA ( که سایتوکاین های التهابی و تنظیمی ایمنی را تنظیم می کنند) را سرکوب می کند (۱۲۸). بنابراین مصرف روغن های ماهی در رژیم های مکمل در انسآن ها، گزارش شده است که موجب کاهش تولید مقدار ایکوسانویئدهایی چون ۲PGE، ترومبوگزان۲B، ۴LTB، اسید هیدروکسی کوساتترانوئیک و ۴LTE توسط سلول های التهابی (۱۲۷) و کاهش پاسخ به اندوتلین می شود( ۸۶). مطالعه ایی اخیراً پیشنهاد کرده است که مصرف بیش از ۲ گرم EPA در روز برای اثر کردن نقش آن ضروری است (۱۲۷). بنابراین به نظر می رسد که EPA با مهار تولید ایکوسانویئد های مشتق از AA، فعالیت ضد التهابی اعمال می کند. به علاوه EPA قادر است به عنوان سوبسترا برای سایکوکسی ژنز و لیپوژنز-۵ عمل کند. از این رو مکمل روغن های ماهی رژیم غذایی انسان نشان داده که این مکمل می تواند موجب افزایش تولید ۵LTE، ۵LTB و اسیدهیدروکسی کوساپنتانوئیک-۵ توسط سلول های التهابی شود (۱۲۹).
در سال های بسیار دور تصور بر این بود که واسطه های ایکوسانویئدی که از EPA شکل می گیرند، قدرت کمتری نسبت به واسطه هایی که از AA تشکیل می شوند دارند. برای مثال ۵LT عامل کموتاکسیکی نوتروفیلی کمتری نسبت به ۴LT دارد (۱۳۰) درحالیکه اخیرا ًنشان داده شده است که چنین چیزی صحیح نیست. نشان داده شده است که ۲PGE و ۳PGE دارای آثار مهارکنندگی یکسانی بر TNF-α و β۱-IL سلول های تک هسته ایی تحریک شده با لیپوپلی ساکاریدهای انسان دارند(۸۴). بنابراین ایکوسانویئدهای مشتق از EPA و AA همیشه قدرت های متفاوتی ندارند. پس هر دو مزیت های ضد التهابی را دارند با این تفاوت که EPA ها دارای آثار التهابی کمتری هستند. در مطالعات بابکوک و همکاران کشت سلول نشان می دهد که EPA و DHA می توانند تولید سایتوکاین های التهابی چون ۶IL، TNF-α،β۱-IL و ۸IL ماکروفاژها، مونوسیت ها و سلول های اندوتلیال را مهار کنند ( ۶۹). در مطالعات بوردونی و همکاران[۹] خوردن گیاهان یا روغن های ماهی غنی از ۳n- تولید ۶IL، ۱۰IL و TNF-α توسط ماکروفاژهای در موجود زنده را کاهش و تولید ۱IL،۲IL را نیز تغییر می دهد ( ۱۱۰). استفاده ی داوطلبانه ی مکمل رژیم غذایی در انسآن ها با روغن ماهی، تولید TNF-α یا ۱IL و ۶IL سلول های تک هسته ایی را در مطالعات کیلی و همکاران[۱۰] کاهش داده است (۱۳۱) هرچند مطالعات کالدر این نتایج را نشان ندادند (۵۴). هلی[۱۱] گزارش کرد که همبستگی معکوسی بین محتوای EPA سلول های تک هسته ایی و توانایی این سلول ها برای تولید TNF-α، β۱-IL در پاسخ به ایپوپلی ساکارید وجود دارد (۱۳۲). درحالیکه الگوهای تغییر کرده ی تولید ایکوسا نویئد ممکن است مکانیزمی برای توضیح این مشاهدات باشد. بسیاری از این آثار همانطور که ا نتظار می رود به نظر نمی رسند. در واقع بسیاری از آثار PUFAs3n-بر تولید واسطه های التهابی، به نظر می رسد که با تغییر بیان کدگذاری ژن های این واسطه ها مرتبط باشد تا با تغییرات در تولید ایکوسانویئد. برای مثال، در مطالعه چاندراسکار و همکاران نتیجه ی مصرف مکمل امگا-۳، TNF-α، β۱-IL و ۶IL را در کلیه موش های ترا نس ژنیک که از پیش دچار خود ایمنی شده بودند، حذف کرده بود( ۹۶). درحالیکه در مطالعه رابینسون و همکاران[۱۲] استفاده ی موش ها از مکمل بطور معناداری سطوح mRNAβ۱-IL در لیپوپلی ساکارید را کاهش می دهد (۱۳۳). آثار PUFAs3n- بر بیان ژن سایتوکاین های التهابی پیشنهاد می کند که آن ها ممکن است بتوا نند به روشی که فعالیت فاکتور رونویسی را اصلاح کنند به احتمال زیاد فاکتور هسته ایی κβ و یا گیرنده ی تحریک شده ی تکثیر پراکسی زومγ، κβ–NF در نتیجه ی آبشار سیگنال دهی توسط محرک التهابی خارج سلولی فعال شده و شامل فسفوریلاسیون زیر واحد مهاری (زیر واحد مهاری κβ–NF ) شد که سپس اجازه ی نسخه برداری κβ–NF به هسته دیمر شود(۱۳۵،۱۳۴). در مطالعات زائو و همکاران EPA و DHA فعالیت ناشی از لیپوپلی ساکارید κβ–NF در مونوسی های کشته شده ی انسان را کاهش می دهند و این بار با کاهش فسفوریلاسیون Iκβ مرتبط است(۱۳۶). شاید به دلیل کاهش فعالیت کینازهای پروتئین فعال شده توسط میتوژن باشد( ۱۰۵) این مطالعات پیشنهاد می کنند که آثار مستقیم PUFAs3n-بر بیان ژن ا لتهابی از طریق مهار فعال شدن فاکتور نسخه برداری است. هرجند کاملا ًروشن نشده است که کدام جایگاه در فعال شدن آبشار، هدف آن هاست. فاکتور نسخه برداری دوم، PPAR-γ است که باور بر این است که به روش ضد التهابی عمل کند. درحالیکه PPAR-γ بطور مستقیم بیان ژن التهابی را تنظیم می کند. این همچنین به فعال ساختن κβ–NF تعامل یکپارچه، بین این فاکتور نسخه برداری مربوط باشد. PUFAs3n- ممکن است بتوانند PPAR-γ را افزایش و موجب آثار ضد التهابی که شاید در فعال سازی κβ-NF دخالت داشته باشند، می شود(۱۳۶).
۲-۲-۲۹-تأثیر کوتاه مدت مصرف امگا-۳ بر دستگاه ایمنی
در مطالعه ای که در سال۱۹۹۷ توسط جولی و همکاران[۱۳] انجام شد دریافتند که افزودن EPA یا DHA خالص شده به رژیم غذایی موش ها به مدت ۱۰ روز موجب کاهش تولید و ترشح ۲IL- و به دنبال آن کاهش تکثیر لنفوسیت های T به طور معناداری می شود. در این مطالعه موش ها به چهار گروه تقسیم شدند که از لحاظ منبع تأ مین لپید موجود در ماده غذایی تفاوت داشتند. گروه دوم نسبت به گروه دارونما حاوی AA gr/kg10، گروه سوم نسبت به گروه دارونما حاوی EPA gr/kg10و گروه چهارم نسبت به گروه دارونما حاوی DHA gr/kg10بودند. به دنبال ۱۰ روز تغذیه با رژیم غذایی تعیین شده نتایج نشان داد که در گروه سوم و چهارم میزان تولید ۲IL- و تکثیر لنفوسیت T به طور معناداری کاهش یافتند(۸۶).