نخستین توموری که بوسیلهی شیمی درمانی بهبود یافت کوریوکارسینوم[۴۹] بود. عدم بهبودی برخی از سرطانها به روش درمان یک دارویی، پژوهشگران را بر آن داشت تا از چند دارو بطور همزمان استفاده کنند. نخستین تجربه در این زمینه در سالهای ۱۹۵۷ و ۱۹۶۰ در مبتلایان به کارسینوم برونکوژنیک و کارسینوم بیضه حاصل آمد. در سال ۱۹۶۴ اسکیپر[۵۰] و همکارانش نخستین مطالعات در مورد مصرف همزمان داروها را به طور اختصاصی شروع کردند. در واقع این روش در درمان بسیاری از سرطانها موثر است و احتمال ایجاد مقاومت دارویی را کاهش میدهد.
در بسیاری از سرطانها شیمی درمانی نتایج زیر را بدست میدهند:

 

 

به طرز قابل توجهی سوروی را بهبود میبخشد.

باعث تسکین بدون بهبود قابل توجه در سوروی میشود.

گاهی در آخرین حد مسمومیت پاسخ درمانی بدست میآید.

تنها گونه های اندکی از سرطان به هیچ وجه به شیمی درمانی واکنش نشان نمیدهند که از جملهی آنها میتوان به ملانوم بدخیم با متاستاز احشایی، هیپرنفروما و کارسینوم پانکراس اشاره نمود. شیمی درمانی به عنوان یک درمان کمکی بعد از جراحی که هنوز تومورهای کوچک باقیماندهاند، به کار میرود که بیشترین مورد مصرف آن به عنوان درمان کمکی در سرطان PESTAN(به خاطر محدودیت سایت در درج بعضی کلمات ، این کلمه به صورت فینگیلیش درج شده ولی در فایل اصلی پایان نامه کلمه به صورت فارسی نوشته شده است) بوده است. اگر چه هدف اولیهی شیمی درمانی بهبود بیماری است، اما در اکثر بیماران چنین اتفاق نمیافتد. تقریباً تمام بیماران تا حدودی به درمان جواب میدهند و تنها درصد کمی از آنان طول عمر قابل توجهی پیدا میکنند.

 

۱-۷-۱ انواع شیمی درمانی

همان طور که ذکر شد شیمی درمانی میتواند با یکی از سه هدف درمان قطعی، کنترل یا تسکین علائم به کار رود. اگر زمانی که تعداد سلولهای بدخیم کم و اندازه تومور هنوز کوچک و موضعی است از عوامل شیمیایی برای درمان بدخیمی استفاده شود، شیمی درمانی اولیه[۵۱] با هدف درمان قطعی به کار رفته است. در بعضی مواقع یک دورهی شیمی درمانی همراه با سایر درمانهای سرطان مانند جراحی و اشعه درمانی به کار میرود و هدف از بین بردن میکرومتاستازهای احتمالی و سلولهای بدخیمی است که احتمالاً در بدن باقیماندهاند [۱ و ۲]. به این روش درمانی، شیمی درمانی تکمیلی[۵۲] گفته میشود. استفاده از شیمی درمانی برای کوچکتر کردن اندازهی تومور قبل از خارج کردن آن به روش جراحی، شیمی درمانی نئوادجاوانت[۵۳] نام دارد. نام رایجتری از شیمی درمانی به نام شیمی درمانی ترکیبی[۵۴] وجود دارد که در آن از چند عامل سیتوتوکسیک با هم در درمان بدخیمی استفاده میشود. این عمل باعث میشود اثر درمانی داروهای مختلف روی هم تاثیر گذاشته و بر میزان کشندگی سلول افزوده شود؛ همچنین این روش احتمال اینکه تومور به یک نوع درمان خاص مقاوم باشد را کاهش میدهد.
داروهایی که در پروتکلهای شیمی درمانی ترکیبی استفاده میشوند باید خصوصیات زیر را داشته باشند:

 

برای دانلود متن کامل پایان نامه به سایت zusa.ir مراجعه نمایید.

 

 

در صورت استفاده به تنهایی، فعال و اثر بخش باشند.

دارای مکانیزم عمل متفاوت باشند.

اثر درمانی یکدیگر را تقویت کنند.

اثرات سمی و مسمومیت سلولی خود را در زمان های مختلف بعد از تجویز بروز دهند.

در ارگانهای مشابه باعث مسمومیت نشوند.

۱-۷-۲ اصول شیمی درمانی

بیشتر عوامل شیمی درمانی از طریق اختلال در فرایند رشد سلول و عملیات نسخهبرداری مجدد اجزای سلولی، باعث مرگ سلول میگردند. به عبارت دیگر اساس کار عوامل ایجاد کنندهی سمیت سلولی، دخالت در چرخهی سیکل سلولی است. همانطور که در قبل اشاره شد سیکل سلولی فرایندی است که هم سلولهای طبیعی و هم سلولهای بدخیم برای تولیدمثل از آن تبعیت میکنند. زمان چرخهی سلولی در واقع طول مدتی است که طی آن یک سلول مراحلی را طی میکند تا به دو سلول تقسیم شود. از آنجا که داروهای شیمی درمانی بر روی فرایند تقسیم سلولی اثر میگذارند به دو دسته تقسیم میشوند:

 

 

داروهای اختصاصی سیکل سلولی[۵۵]: این داروها تنها در طول یک فاز خاص از سیکل سلولی عمل میکنند.

داروهای غیراختصاصی سیکل سلولی[۵۶]: این داروها در تمام سیکل سلولی فعال هستند.

این نتیجه حاصل میشود که داروهای اختصاصی فاز سلولی بیشتر روی تومورهای کوچکتر با رشد سریعتر تاثیرگذار هستند. برای دستیابی به بهبود از سرطان، احتمالاً تمامی سلولهای سرطانی باید از بین بروند. رسیدن به این هدف در شیمی درمانی به الزامات زیر نیاز دارد:

 

 

سلولهای سرطانی باید به دارو حساس باشند.

برای تاثیر بیشتر دارو، تنها در مرحلهی سیکل سلولی باید تجویز شوند.

دارو به سلول بدخیم برسد.

سلولهای بدخیم باید قبل از ایجاد مقاومت دارویی از بین بروند.

بنابراین باید یک دوز بالای دارو در مدت زمان کوتاه مصرف گردد تا از مقاومت دارویی جلوگیری شود. مطالعات بالینی و آزمایشگاهی اهمیت شدت دوز دارو را برای درمان موثر سرطان نشان میدهد. شدت دوز مقدار دارویی است که در واحد زمان تجویز میشود، بنابراین هر چه مقدار بیشتری دارو در طی زمانی کوتاه به بیمار داده شود ارزش و تاثیر آن خیلی بیشتر است [۱ و ۲].

 

۱-۷-۳ اهداف شیمی درمانی

جهت شیمی درمانی اگر بتوان هر چه زودتر و به موقع و در مراحل اولیهی بیماری درمان را شروع کرد به مراتب تاثیر آن بیشتر خواهد بود. اگر چه امروزه داروهایی نیز شناخته شدهاند که در صورت وجود بیماری در مراحل پیشرفته و متاستاز میتوانند موثر واقع شوند، ولی قطعاً تاثیر این داروها نیز در صورتی که ابعاد تومور کوچکتر باشند بیشتر و قویتر خواهد بود.

 

۱-۷-۴ اهداف اصلی شیمی درمانی

 

 

بهبود کامل بعضی از انواع سرطان

محدود شدن اغلب سرطانها برای مدت نسبتاً طولانی

کاهش شدت علائمی مثل درد در سرطانهای غیرقابل درمان

کاهش سایز تومور برای جراحی

افزایش اثرات مفید رادیوتراپی

بر طبق تحقیقات جدید شیمی درمانی تاثیرات شگفتآوری در برخی از انواع سرطانها مثل سرطانهای خردسالان و سرطان بیضه بخصوص در مراحل اولیه داشته است. بطوریکه میتوان ادعا کرد که این سرطانها قابل درمان هستند.

 

۱-۷-۵ نحوهی اجرای شیمی درمانی

شیمی درمانی با توجه به نوع سرطان و مقدار داروی تجویز شده به یکی از ۸ روش زیر قابل اجراست:

 

 

خوراکی: بصورت کپسول یا مایع.

تزریق عضلهای: به عضله تزریق میشود.

تزریق در شریان: تزریق در سرخرگ.

تزریق وریدی: تزریق در سیاهرگ.

تزریق زیر پوستی.

تزریق موضعی: روی محل مورد نظر مستقیماً تزریق میشود.

تزریق در حفره سینه یا شکم.

تزریق در مایع نخاع.

۱-۷-۶ عوارض ناشی از شیمی درمانی

شایعترین آن ریزش مو است اما عوارض دیگری چون افسردگی روحی، از دست دادن تمایلات جنسی، اثرات مغز استخوان و به دنبال آن خونریزی، تاثیر بر عملکرد کلیه، اثرات گوارشی، تهوع و سردردهای شدید سبب آزار بیمار میشود.
نتیجه تصویری برای موضوع افسردگی

 

۱-۸ کمپلکسهای پایه فلزی

کمپلکسهایی که اتم مرکزی آنها پلاتین است مانند سیسپلاتین[۵۷] و کربوپلاتین[۵۸] ترکیباتی مشهور هستند که این ترکیبات نخستینبار توسط روزنبرگ[۵۹] کشف شد که در درمان انواع سرطانها کاربرد دارند [۸]. اما به علت عوارض جانبی زیاد از جمله سمیت کلیوی و اختلالات گوارشی، استفادهی درمانی از آنها محدود شده است. لذا محققین به دنبال فلزات دیگری هستند تا بتوان با عوارض جانبی کمتر جایگزین ترکیبات پلاتینی شوند. آزمایشها نشان داده است که فلزات با عدد اکسایش ۲+ و ۳+ عملکرد بسیار جالبی در محیط بیولوژیکی بدن، بخصوص در بحث سرطان از خود نشان دادهاند. از جمله این فلزات می توان به V،Pd ،Ti ،Au ،Sn ،Ru و Ga اشاره کرد که کمپلکسهای سنتز شده از آنها در فاز اول و دوم بالینی در حال سنجش و ارزیابی میباشند. هر فلز بر اساس تعداد اتصالات، شکل هندسی، خواص سینتیکی، نحوهی اتصالات، حالت اکسیداسیون فلز و لیگاندهای اطراف، عملکرد بیولوژیکی متفاوتی روی انواع سرطانها ایجاد میکند. اولین کمپلکس غیرپلاتینی که آزمایش بالینی روی آن انجام گرفت سیس دی اتوکسید دی بنزوئیل استونیت تیتانیم[۶۰] بود که علیه تومورهای جامد به کار رفت. در این پایان نامه تلاش شده تا کمپلکسهایی از Sn،Ti و Ga با هدف داشتن خاصیت ضدسرطانی سنتز شوند [۱۸-۹].

 

۱-۸-۱ تیتانیم

تیتانیم با عدد اتمی ۲۲ یک فلز براق به رنگ نقرهای است که دارای خواص فیزیکی از جمله چگالی کم، انعطاف‌پذیر و مقاوم در برابر خوردگی آب و حتی تیزاب سلطانی میباشد. تیتانیم در سال ۱۷۹۱ در بریتانیا توسط ویلیام گرگور[۶۱] کشف شد. تیتانیم جزء اسیدهای سخت است. از ترکیبات تیتانیم میتوان به TiCl3 اشاره نمود که بعنوان یک کاتالیزور در تولید پلیپروپیلن ایفای نقش میکند. از این فلز تاکنون ۱۵ ایزوتوپ شناسایی شده که فراوانترین آنها ۴۶Ti،۴۸Ti و ۵۰Ti میباشند. تیتانیم از نظر خواص فیزیکی و شیمیایی شبیه به زیرکونیوم[۶۲] است چرا که الکترونهای لایهی ظرفیت یکسان دارند و هم گروه هستند.
تیتانیم حتی در دوزهای بالا، اثرات سمی کمتری دارد و بر خلاف پلاتین اثرات زیانبار حاد در داخل بدن انسان ندارد. حالت کریستالی و خالص تیتانیم در سال ۱۹۲۵ توسط آنتون ادوارد ون آرکل[۶۳] شناسایی شد. استفاده از ترکیبات آلی فلزی در تحقیقات سرطان در اواخر سال ۱۹۷۰ آغاز شد و در اوایل سال ۱۹۸۰ کاربرد بالقوه آنها در زمینهی دارو به رسمیت شناخته شد. این بررسیها تحت عنوان متالوسن وکتوریز[۶۴] معروف است که قادرند به غدد درونریز و هورمونهای استروئیدی از جمله استروژن، پروژسترون و آندوژن اتصال یابند. داروهای متالوسن با فرمول عمومی CP2MCl2 که M=Ti, Sn, Ge, Mo میباشند که برای تومورهای خاص جهت درمان سرطان توسعه یافتهاند و اولین ترکیبات از این دسته با فلز Mo شناسایی شد. اولین گزارش در مورد خواص ضدتوموری تیتانوسن[۶۵] با فرمول CP2TiCl2 در سال ۱۹۷۹ توسط کوف [۶۶]و کوف مایر [۶۷]ارائه شد [۱۹]. این ترکیب نسبت به سیس پلاتین از سمیت کمتری برخوردار است و بر روی سرطانهای روده بزرگ، ریه و PESTAN(به خاطر محدودیت سایت در درج بعضی کلمات ، این کلمه به صورت فینگیلیش درج شده ولی در فایل اصلی پایان نامه کلمه به صورت فارسی نوشته شده است) در فاز اول و دوم بالینی در سال ۱۹۹۳ مورد سنجش قرار گرفته است [۲۴-۲۰]. جهت بهبود خواص درمانی این ترکیب میتوان به جای لیگاند ترکشونده Cl از لیگاندهای آبدوست استفاده کرد. نحوهی ساز و کار ترکیبات تیتانوسن بعنوان یک عامل ضدسرطان هنوز مشخص نیست اما سادلر[۶۸] پیشنهاد کرد که این گونه قادر است به گروه فسفات DNA اتصال یابد و بتواند چرخهی سلولی را مهار کند. به همین جهت Ti4+یک گزینهی بسیار عالی برای داروهای ضدسرطان به شمار میآید [۲۵].
ازجمله کمپلکسهای معروف تیتانیم بودو تیتان[۶۹] و دیکلراید تیتان[۷۰] میباشد (شکل ۱-۲) که ساختار هشتوجهی دارند و در آزمایشهای بالینی بررسی شدهاند [۲۸-۲۶].

شکل ۱-۲: کمپلکسهای تیتانیم

مطالعات بالینی نشان میدهد که این ترکیبات برای درمان طیف گستردهای از سرطانها قابل استفاده میباشند. بعنوان مثال بودو تیتان در فاز اول بالینی روی سرطان تخمدان مورد بررسی قرار گرفت و تنها سمیت محدودکننده آن به طور جزئی روی عملکرد قلب بود. ترکیب دیگر دیکلراید تیتان بود که در فاز اول و دوم بالینی روی مبتلایان به سرطان مثانه و ریه انجام شد و نتایج امید بخشی به دنبال داشت که تنها سمیت محدودکننده آن، عوارض جانبی نفروتوکسیتی است [۲۹]. همچنین این ترکیب در فاز اول و دوم بالینی روی ۱۴ نفر مبتلا به سرطان متاستاتیک PESTAN(به خاطر محدودیت سایت در درج بعضی کلمات ، این کلمه به صورت فینگیلیش درج شده ولی در فایل اصلی پایان نامه کلمه به صورت فارسی نوشته شده است) پاسخ مثبت داد. از معایب اصلی ترکیبات تیتانوسن که سبب میشود در فاز دوم بالینی فعالیت کمتری از خود نشاندهند، بیثباتی هیدرولیتیکی تحت شرایط فیزیولوژیکی است. هیدرولیز این ترکیبات منجر به تشکیل برگشت‌ناپذیر TiO میشود که Ti4+ را به Ti2+ تبدیل میکند. این امر سبب شد تا دانشمندان به فکر ترکیب جدیدی از این فلز با ارزش باشند. به تازگی کمپلکس تیتانیم سالان[۷۱] با لیگاندهای چهار دندانه ONNO با داشتن خواص ضدسرطانی کشف شده است (شکل ۱-۳) [۳۰].

شکل ۱-۳: تیتانیم سالان

این کمپلکس در محیط آبی پایدار است و روی سرطان دهانه رحم موش توانست نظر محققین را به خود جلب کند. این ترکیب کمترین عوارض جانبی را نسبت به سایر ترکیبات تیتانیم به دنبال داشته است. کمپلکس
که (فنیل بوتان ۱ و ۳ دیاون (bzac = است نیمه عمر ۴ روز دارد و این ثبات هیدرولیتیکی شگفتآور است [۳۱]. یکی دیگر از کمپلکسهای تیتانیم استفاده از لیگاند مالتول[۷۲] میباشد. از این ترکیب استفاده‌های فراوانی شده که اصلیترین آنها، استفاده بعنوان کاتالیزور در انواع واکنشهای بیولوژیکی بدن و همچنین در زمینهی دارو پزشکی است.
این کمپلکس غیرسمی است و در pH های اسیدی سنتز میشود، چرا که در pH بالا به شکل یک گونهی تترامری عمل میکند. از دیگر کمپلکسهای تیتانیم میتوان به استفاده از لیگاندهایی با عامل β-دیکتون نامتقارن اشاره نمود، که به شدت خاصیت ضدتوموری داشته و حتی روی سرطان PESTAN(به خاطر محدودیت سایت در درج بعضی کلمات ، این کلمه به صورت فینگیلیش درج شده ولی در فایل اصلی پایان نامه کلمه به صورت فارسی نوشته شده است) در محیط in vitro مورد آزمایش قرار گرفته است. در واقع همین عدم تقارن لیگاندهای متصل به تیتانیم، شرط ضروری برای داشتن یک فعالیت ضدتوموری است چرا که این نوع لیگاندها به فلز اجازه میدهند با هر زاویهی دلخواهی به سلول توموری هدف اتصال یابند [۳۲].
مهمترین هدف تیتانوسن سرطان کلیه است، اگر چه فعالیتهای قابل توجهی روی سرطان تخمدان، پروستات، رحم، ریه، PESTAN(به خاطر محدودیت سایت در درج بعضی کلمات ، این کلمه به صورت فینگیلیش درج شده ولی در فایل اصلی پایان نامه کلمه به صورت فارسی نوشته شده است) و روده بزرگ انجام شده است [۳۳]. جهت افزایش فعالیت سیتوتوکسیک مشتقات تیتانوسن به جای گروه های آریل و متیل متصل به CP (سیکلو پنتا دیانیل) چنانچه از کمپلکس تیتانوسن y که دارای گروه‌های اتیل و استیل است (شکل۱-۴)، استفاده شود سمیت سلولی این مشتقات به دلیل بیشتر شدن خاصیت الکترون دهندگی در گونهی کاتیونی، افزایش مییابد [۳۷-۳۴].

 

 

 

شکل۱-۴: تیتانوسنy

این ترکیب روی ردهی سلول سرطانی PESTAN(به خاطر محدودیت سایت در درج بعضی کلمات ، این کلمه به صورت فینگیلیش درج شده ولی در فایل اصلی پایان نامه کلمه به صورت فارسی نوشته شده است) انسانی، MCF-7، نتایج رضایتبخشی را از خود نشان داده است. همچنین اگر به جای گروه ترک کننده Cl از آمینواسیدها، آنیون اگزالات و دی متیل آمیدها استفاده شود بیشترین فعالیت سمیت سلولی را نشان میدهد زیرا گروه ترک کننده سرعت هیدرولیز را تحت تاثیر قرار میدهد [۳۸]. بنابراین کمپلکسهایی که گروه ترک کننده Cl دارند در برابر هیدرولیز ثبات کافی ندارند تا بتواند گونه های بیولوژیکی فعال تشکیل دهند؛ علاوه بر این حضور گروه متوکسی آریل و متوکسی اتیل، فعالیت سیتوتوکسیک را بهبود میبخشند، که علت این قضیه یک کوئوردیناسیون درون مولکولی است که لیگاند با Ti4+ ایجاد میکند و از تجزیه و هیدرولیز شدن آن جلوگیری میکند.
یکی دیگر از کمپلکسهای تیتانیم میتوان به بیس بتا دیکتوناتو تیتانیم[۷۳] اشارهکرد که از این ترکیب در درمان سرطان روده بزرگ استفاده شده است [۳۹]. البته این ترکیب پاسخهای رضایت بخشی را علیه رده های سلولی سرطان خون، P388 و L1210از خود نشان داده است. اعتقاد بر این است که خاصیت ضدسرطانی کمپلکسهای تیتانیم (β-دیکتون) از طریق پیوند کوالانسی است که به تومورهای هدف، اتصال مییابند. کمپلکس دیگر، حاصل واکنشTi4+ با مالتول است که بعنوان کاتالیزور در انواع واکنشهای بیولوژیکی بدن به کار رفته است. در این ترکیب واکنش CP2TiCl2 با دو مالتول همارز (۳-هیدروکسی۲-متیل-۴-پیرون) درآب، در دمای اتاق و۴/۵pH= است که سبب میشود CPوCl کنده شوند و OH آب و مالتول جایگزین آنها شود، آنگاه ترکیب Ti(maltol)2 (OH)2 سنتز میشود [۴۰]. تعیین ساختارحالت جامد کمپلکس تیتانیم-مالتول بصورت تترامری تعیین شده است که شامل دو پل اکسیدی درموقیعت سیس و دو لیگاند مالتول متصل به هر تیتانیم در یک تقارن Oh می‌باشد [۴۱].

 

۱-۸-۲ گالیم